William Lustig wurde am 1. Februar 1955 in der New Yorker Bronx geboren. In seiner Jugend verbrachte er einen großen Teil seiner Freizeit in den Grindhouse Kinos der 42nd Street. Geld verdiente er sich als Platzanweiser in einem Kino in New Jersey. Ab- und zu besuchte er Kurse über das Filmemachen an der New York University.
Erste kleinere Jobs in der Filmbranche bekam Lustig bei einer handvoll Hardcore-Erotik-Produktionen. Seine ersten beiden eigenen Filme (unter dem Pseudonym Billy Bagg) sind im gleichen Genre angesiedelt.
1980 lieferte Lustig mit Maniac eine überaus heftigen und sleazigen Psychothriller ab, der von Slasherfans noch heute zu den unbestrittenen Höhepunkten des Genres gerechnet wird. Der Film ist war eine absolute Low Budget Produktion. Da die Mittel fehlten, um Drehgenehmigungen für einige Locations zu erhalten, wurden die Aufnahmen teils in Nacht- und Nebelaktionen ohne Genehmigung durchgeführt. Maniac wurde nicht wie für Kinofilme üblich auf 35 mm sondern aus Kostengründen lediglich auf 16 mm Film gedreht. Von der Mainstreampresse wurde der Film zerrissen, von den Fans dafür umso mehr geliebt. 1981 wurde Maniac von der Academy of Science Fiction, Fantasy and Horror Films für den Titel des besten Low Budget Films nominiert.
Die Special F/X, für die Vietnam Veteran Tom Savini (u. a. als Schauspieler aus Tarantinos From Dusk Till Dawn bekannt) verantwortlich zeichnet, gelten trotz des kleinen Budget als überaus realistisch.
Der Song Maniac von Michael Sembello stellte ursprünglich eine Hommage an Lustigs Film dar. Mit leicht verändertem Text fand er Verwendung beim Soundtrack zu Flashdance. Der Song wurde für einen Oscar nominiert, er wurde jedoch disqualifiziert, da er ursprünglich nicht für Flashdance komponiert worden war.
In den Achtziger bewegte sich Lustig teils im Umfeld von Tanz der Teufel Regisseur Sam Raimi – und so ist es nicht verwunderlich, dass Bruce Campbell die Hauptrolle im ersten Maniac Cop Teil spielte und Lustig umgekehrt kleinere Auftritte in Tanz der Teufel 3 - Die Armee der Finsternis und Darkman hatte.
Nach Ende seiner Regiekarriere fungierte Lustig von 1999 bis 2007 als Executive Producer von meist circa halbstündigen Dokumentationen für Bonusmaterial von DVD Veröffentlichungen. Den Anfang machte Halloween Unmasked 2000, das neben Interviews mit John Carpenter und Jamie Lee Curtis mit Dee Snider, dem Sänger der Rockband Twisted Sister, als Sprecher aufwarten kann. Insgesamt verwirklichte Lustig in neuen Jahren 80 dieser Dokus. Besonders häufig widmete er sich dabei dem italienischen Film mit Regisseuren wie Dario Argento, Lucio Fulci oder Genres wie Giallo oder Mondo. Über den spanischen Explotation-König Jess Franco und seine Werke fertigte er gleich mehrere Filme an.
Seit 2001 führt Lustig das DVD Label Blue Underground, auf dem in den USA inzwischen über 160 Filme veröffentlicht wurden. Blue Underground hat sich auf US-Veröffentlichungen von Kult-, Horror- und Explotationfilmen in den USA spezialisiert. Aufgrund des oftmals fantastischen Bonusmaterials erfreuen sich die Blue Underground Veröffentlichungen auch in Europa großer Beliebtheit.
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