Gandolfini wurde am 18.September 1961 in Westwood (New Jersey) als Sohn der italienischen Einwanderer Santa und James Gandolfini, Sr. Geboren. In seinem Elternhaus wurde oft italienisch statt Englisch gesprochen. Seine Jugend verbrachte Gandolfini zusammen mit seinen Eltern und seiner Schwester Johanna in Park Ridge (New Jersey). Nach dem Studium arbeitete er als Barkeeper, Türsteher und später als Nachtclubmanager. Zur Schauspielerei kam er eher zufällig, nachdem er seinen Freund Roger Bart öfter zum Schauspielunterricht begleitet hatte, entschloss er sich dazu selbst in diesem Bereich tätig zu werden.
Den Durchbruch am Broadway erreichte Gandolfini mit dem Tennessee Williams Stück „Enstation Sehnsucht“ an der Seite von Jessica Lange und Alec Baldwin.
Wenn es um die Besetzung von Ganoven oder zwielichtigen Bullen geht, gehört James Gandolfini zu den ersten Anlaufstellen von Hollywoods Filmemachern. Großen Erfolg hatte er schon 1993 mit seiner zweiten Filmrolle, dem „Frauenschläger“ Virgil in Tony Scotts Tarantino-Verfilmung True Romance. Zu seinen weiteren herausragenden Kinoauftritten Gandolfinis zählen der Blockbuster Schnappt Shorty (1995), Mexican - Eine heisse Liebe (2001)“, Lonely Hearts Killers (2006) und zuletzt sein Auftritt als Bürgermeister von New York City in „Die Entführung der U-Bahn Pelham 123“ (2009).
Seinen größten Erfolg feierte Gandolfini jedoch nicht auf der Leinwand sondern im TV. Als Tony Soprano gab er von 1999 bis 2007 das Oberhaupt einer fiktiven Mafiafamilie in 86 Folgen der Fernsehserie „Die Sopranos“. Die Serie wurde mit fünf Golden Globes und 21 Emmys ausgezeichnet. Gandolfini gewann als Tony Soprano zudem dreimal den Screen Actors Guild Award in der Kategorie „Outstanding Performance by a Male Actor in a Drama Series“. In den USA lockten Spitzenfolgen der Serie bei ihrer Erstausstrahlung bis zu knapp 14 Millionen Zuschauer vor den Bildschirm. Durch ihren massiven Erfolg gilt „Die Sopranos“ als Wegbereiter für spätere Serien, die sich ebenfalls um düstere, schräge Charaktere drehen, wie z.b. „Six Feet Under“.
Auf die oft gewalttätigen Charaktere, die er verkörpert angesprochen, erwiderte Gandolfini in einem Interview, dass er privat ganz anders sei, eher wie ein 130 Kilo schwerer Woody Allen. Gandolfini gilt als schüchtern und zurückhaltender Mann, dem seine Berühmtheit eher unangenehm ist. So gibt er der Presse auch fast nie Interviews, da er denkt, das das was er sagen kann, auch nicht wichtiger ist, als die Gedanken von Otto Normalverbraucher.
Sein Lieblingsfilm ist Hexenkessel - Mean Streets (1973) mit Robert De Niro, den er als sein wichtigstes schauspielerisches Vorbild ansieht.
Gandolfini ist ein ausgesprochener Liebhaber von Motorrädern und Motorrollern. Er besitzt eine Harley Davidson und eine Vespa. Als er auf seiner Vespa zur Zeit der Dreharbeiten der letzten „Sopranos“ Folgen in New York von einem Taxi angefahren wurde, verletzte er sich am Knie so schwer, das die Dreharbeiten um drei Monate nach hinten verschoben werden mussten.
Gandolfini ist äußerst musikalisch und spielt sowohl Trompete als auch Saxophon. In erster Ehe war Gandolfini von 1999 bis 2002 mit Marcy Wudarsk verheiratet. Die beiden haben ein Kind. Am 30. August 2008 gab Gandolfini seiner zweiten Frau, dem Hawaiianischen Ex-Model Deborah Lin in Honololu das Jawort. Das Paar lebt in Greenwich Village in New York City.
James Gandolfini verstarb am 19.06.2013 in Rom Aufgrund einem Herzinfarktes.
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